兒童後天性心臟病的元兇--川崎氏症的新進展
郭和昌 醫師 梁啟迪 部主任 楊崑德 教授
高雄長庚醫院兒童內科部 兒童心臟科 兒童過敏免疫風濕科
川崎氏症簡介 (Kawasaki Disease)
川崎氏症是一種多系統血管發炎症候群，目前造成的原因仍不清楚。於1967
年川崎富作醫師首先發表。川崎氏症的臨床表現特點為雙側非化膿性結膜炎、擴散性的黏膜發炎、多形性皮膚紅疹、四肢末端充血浮腫與脫皮和頸部淋巴結病變；若出現上列四個以上主要症狀加上持續發燒大於五天便可診斷。但截至目前沒有任何一種檢驗指標可以提供早期預測川崎氏症的感受性，罹病性和其預後，這是因為川崎氏症的感受性機轉、基因和免疫致病機轉到目前都不清楚的緣故。而近年來亦發現許多疑似川崎氏症，但又無法完全符合診斷條件者，我們將之稱為非典型或不完全性川崎氏症，其大約占全部川崎氏症的15%
，(1)
我們必須配合輔助性的診斷指標，如白蛋白指數、尿液檢查、肝功能指數、白血球數量、血色素、血小板數目、紅血球沈降係數(ESR)
和C-reactive protein (CRP)
發炎指數，並排除其他疾病才能加以早日確認並於發燒黃金十天內給予免疫球蛋白治療。(2)
在許多國家，川崎氏症已成為後天性心臟病的主要原因且其好發率正逐年上升中(
在台灣每10萬個五歲以下兒童約會有66-69川崎氏症病童，僅次於日本和韓國)。(3)
川崎氏症與感染的關聯
有不少的臨床及流行病學的特徵說明川崎氏症應為一種感染性疾病，原因為其自然病程通常是急性、具有自限性且對於免疫球蛋白治療反應迅速、如未經治療發燒通常也會在1~2星期後改善。但是也有一些因素偏向反對川崎氏症為一種感染性疾病，如目前為止仍找不到共同的感染源，而且很少見到同一病房的病童因住院而被傳染川崎氏症或同一學校、幼稚園及家人間的相互傳染的病例。(所以.就目前所知.川崎病不會傳染!!!)
最近美國耶魯大學發現人類冠狀病毒（New Haven 株）與川崎氏症有著極大的關連性。但隨後台大醫院檢測53個台灣川崎氏症病童，卻找不到川崎氏症與人類冠狀病毒的關連性。(4) 後來的幾篇報告也無法驗證其與川崎氏症的相關性。(5, 6)
至於超級抗原方面，由乳酸桿菌Lactobacillus Casei 細胞壁萃取物(LCWE)引發小鼠冠狀動脈病變的川崎氏症動物模式中亦可見到超級抗原表現及作用的證據。超級抗原會直接作用於某一特定含有Vβ序列的T細胞接受器（TCR），這種特殊的免疫反應可引發比傳統免疫反應，高出千倍的反應強度。
若由免疫球蛋白治療川崎氏症的反應來看，川崎氏症對於短時間的高劑量免疫球蛋白治療反應良好亦可說明宿主的免疫反應比感染所扮演的角色來的重要。
川崎氏症與遺傳基因的關聯
川崎氏症在日本有全世界最高的發生率，且亞洲的發生率是歐美地區的十多倍，甚至移居到歐美的亞洲後裔其發病率也比當地的非亞洲裔來的高。這也說明了遺傳基因在川崎氏症的重要性。
有許多的單一基因多型性(single nucleotide polymorphism, SNP)曾被報導過與川崎氏症有關。其中有一些基因的多型性於不同人種或不同性別之間也有不同的關連性，如Human Leukocyte Antigen (HLA)-BW22及Tumor Necrosis Factor-α -318A /G於日本人及白種人之間就有不同的表現；我們的研究也發現Cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)的基因多型性與川崎氏症的關連性於不同性別之間也有差別。川崎氏症被發現至今約三十多年，幼年時發生川崎氏症的病童如今大部分都已結婚生子，Mori M.等人發現這些小時候得過川崎氏症的病患其兒女再得川崎氏症的機率也較一般民眾來的高，並指出於母親與女兒身上可能與HLA-A24, B25及DR2有關。(7) 近來台灣的學者也發現川崎氏症的致病及冠狀動脈病灶的形成與HLA-E (rs2844724)有關。(8) 最近的全基因序列研究發現於T細胞的活化因子（ITPKC）(9) 及與發炎凋零及心血管病態相關基因與川崎氏症有關。(10)
這一類的研究於全世界正如火如荼的進行著，讓我們拭目以待有更進一步的結果。因此川崎氏症應是一個複雜的疾病型態與多基因有相關，而非單一基因導致的疾病。
參考資料:
1. Wang CL, Wu YT , Liu CA , Kuo HC, Yang KD. Kawasaki disease: infection, immunity and genetics. Pediatr Infect Dis J 2005;24(11):998-1004.
2. Newburger JW, Takahashi M, Gerber MA, Gewitz MH, Tani LY, Burns JC, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association. Circulation 2004;110(17):2747-71.
3. Huang WC, Huang LM, Chang IS, Chang LY, Chiang BL, Chen PJ, et al. Epidemiologic features of Kawasaki disease in Taiwan, 2003-2006. Pediatrics 2009;123(3):e401-5.
4. Chang LY, Chiang BL, Kao CL, Wu MH, Chen PJ, Berkhout B, et al. Lack of association between infection with a novel human coronavirus (HCoV), HCoV-NH, and Kawasaki disease in Taiwan. J Infect Dis 2006;193(2):283-6.
5. Dominguez SR, Anderson MS, Glode MP, Robinson CC, Holmes KV. Blinded case-control study of the relationship between human coronavirus NL63 and Kawasaki syndrome. J Infect Dis 2006;194(12):1697-701.
6. Lehmann C, Klar R, Lindner J, Lindner P, Wolf H, Gerling S. Kawasaki disease lacks association with human coronavirus NL63 and human bocavirus. Pediatr Infect Dis J 2009;28(6):553-4.
7. Mori M, Miyamae T, Kurosawa R, Yokota S, Onoki H. Two-generation Kawasaki disease: mother and daughter. J Pediatr 2001;139(5):754-6.
8. Lin YJ, Wan L, Wu JY, Sheu JJ, Lin CW, Lan YC, et al. HLA-E gene polymorphism associated with susceptibility to Kawasaki disease and formation of coronary artery aneurysms. Arthritis Rheum 2009;60(2):604-10.
9. Onouchi Y, Gunji T, Burns JC, Shimizu C, Newburger JW, Yashiro M, et al. ITPKC functional polymorphism associated with Kawasaki disease susceptibility and formation of coronary artery aneurysms. Nat Genet 2008;40(1):35-42.
10. Burgner D, Davila S, Breunis WB, Ng SB, Li Y, Bonnard C, et al. A genome-wide association study identifies novel and functionally related susceptibility Loci for Kawasaki disease. PLoS Genet 2009;5(1):e1000319.
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